Tijdens haar regeerperiode versleet Catharina een aantal, men telt er twaalf, opvallend jonge minnaars. Als ze genoeg had van een minnaar, bonjourde ze hem weg met een landgoed en lijfeigenen en nam ze een nieuwe. Veel van deze mannen vervulden belangrijke functies aan het hof, vooral Grigori Potjomkin. In 1762, toen Catharina nog maar een paar maanden regeerde, kregen zij en Orlov een zoon, Aleksej Bobrinski. Catharina’s laatste minnaar, prins Platon Zoebov, was meer dan 40 jaar jonger dan zij.
Gedurende bijna haar hele leven had Catharina zich voorbereid op regeren; ze las Machiavelli en voerde correspondentie met bekende filosofen uit het tijdperk van de Verlichting, zoals Voltaire en Diderot. Hoewel ze elkaar nooit ontmoet hebben, maakte Catharina met haar brieven een grote indruk op Voltaire en hij noemde haar De ster van het noorden en Semiramis van Rusland.
Catherina II op het balkon van het Winterpaleis; op 28 juni 1762, de dag van de coup
In 1767 liet Catharina haarInstructie, die gebaseerd was op het werk van Charles Montesquieu publiceren. Zij liet dit door een wetgevende commissie beoordelen, waarin alle bevolkingsgroepen, behalve de lijfeigenen, waren vertegenwoordigd. Het bestuur werd gedecentraliseerd en er was sprake van een tendens naar deling van macht. Hiermee werd haar reputatie in het Westen gevestigd. Toch was de heerschappij van Catharina, die zich vanaf die tijd de Grote liet noemen, in de praktijk allerminst verlicht. Catharina gaf de adel volledige controle over hun lijfeigenen en landgoederen. Door gebiedsuitbreidingen in het zuiden, tijdens de Turks-Russische Oorlogen werden de oorspronkelijke heersers als adel aan het Russische hof opgenomen. De moslims uit het Krimkanaat verleende ze gelijke rechten en ze gaf aan de nieuwe edelen het recht om moskeeën te bouwen.
In 1773 begon een opstand van de Kozak Jemeljan Poegatsjov, die zich uitgaf voor Catharina’s voormalige echtgenoot Peter III. In eerste instantie werd deze opstand zo goed als genegeerd, maar nadat belangrijke steden in handen waren gekomen van de opstandelingen, liet Catharina de opstand genadeloos neerslaan. Poegatsjov werd gearresteerd, in een kooi naar Moskou vervoerd en daar publiekelijk geëxecuteerd.
De Franse Revolutie van 1789 was een grote schok voor Catharina, omdat zij inzag dat de idealen van de Verlichting hadden geleid tot deze revolutie. Bevreesd dat een dergelijke revolutie ook in Rusland kon plaatsvinden, liet zij alle schijn van de Verlichting vallen en trok de teugels nog een stuk strakker aan. Van enige vrijheid van meningsuiting was daarna tot haar dood geen sprake meer. Verschillende schrijvers werden gearresteerd wegens kritiek op het hof en verbannen naar Siberië. Alleen de bij het grote publiek immens populaire toneelschrijver Denis Fonvizin, die bovendien bescherming genoot van de invloedrijke voormalig minister van Buitenlandse Zaken graaf Nikita Panin, kon in zijn stukken verdekt kritiek uiten op het hof.
Desondanks bleef ze sommige ideeën van de Verlichting trouw en probeerde ze in navolging van Peter de Grote Rusland verder te verwesteren. Zo was Rusland een van de eerste landen ter wereld waar de vaccinatie tegen pokken op landelijke schaal werd ingevoerd, een idee dat zij uit het Ottomaanse Rijk haalde. Omdat de Russische bevolking in eerste instantie weigerde zich te laten vaccineren, bood Catharina zichzelf aan als testpersoon. Toen zij na twee weken nog steeds niet ziek was geworden, groeide het vertrouwen bij de bevolking, zodat deze zich massaal liet vaccineren. Ook heeft Catharina een grote rol gespeeld bij het verspreiden van opleidingsmogelijkheden voor kinderen. Bijna iedereen, met uitzondering van de toplaag van de bevolking, was analfabeet toen Catharina aan de macht kwam; de eerste universiteit was pas in 1755 gesticht. Geïnspireerd door John Locke, schreef Catharina een boek over het opvoeden van kinderen en stichtte ze het befaamde Smolni-instituut voor jonge adellijke meisjes. Deze school werd al snel een van de beste van Europa en accepteerde zelfs kinderen van rijke kooplui. Bovendien slaagde Catharina erin om belangrijke wetenschappers, zoals Leonhard Euler, naar Rusland te halen.
Aan de westelijke grens zorgde Catharina in 1764 ervoor dat een van haar voormalige minnaars, Stanislaus August Poniatowski, tot de laatste koning van Polen en grootvorst van Litouwen werd gekozen. Hij moest echter lijdzaam toezien hoe Polen-Litouwen in de Poolse Delingen (1772, 1793 en 1795) verdeeld werd onder Rusland, Pruisen enOostenrijk.
Van 1768 tot 1774 was Rusland in oorlog met het Ottomaanse Rijk. Het Russische leger won belangrijke veldslagen onder leiding van de generaals Pjotr Roemjantsev en Aleksandr Soevorov, terwijl de Russische marine onder leiding vanAleksej Orlov de Turkse vloot volledig in de pan hakte.[3]Door deze overwinningen groeide de Russische invloedssfeer tot in Oekraïne, de Krim en de noordelijke Kaukasus, dat zichzelf onafhankelijk verklaarde van het Ottomaanse Rijk.
Op 8 maart 1780, ten tijde van de Amerikaanse Onafhankelijkheidsoorlog, ondertekende tsarina Catharina de Grote hetVerbond van Gewapende Neutraliteit. Ze verklaarde dat neutrale naties het recht hadden om handel te drijven met landen die in oorlog zijn, zonder dat hun handelsvloten zouden worden belemmerd, behalve als het om handel in wapens of munitie zou gaan.
In 1783 annexeerde Catharina de Krim. Uiteindelijk leidde dit tot een Tweede Russisch-Turkse oorlog van 1787 tot 1792, waarbij Rusland, wederom onder leiding van Roemjantsev en Soevorov, grote militaire overwinningen behaalde. Bij de vredesonderhandelingen moesten de Turken definitief de Krim afstaan aan Rusland en kreeg Rusland er bovendien het land in Oekraïne tussen de rivieren Dnjepr en Dnjestr bij.
In het noorden begon in 1788 Catharina’s neef, koning Gustaaf III van Zweden, met een verrassingsaanval een oorlog om de in 1720 aan Rusland verloren Baltische gebieden terug te veroveren. Catharina leende grote sommen geld bij Henry Hope. In eerste instantie faalde het Zweedse plan volkomen en Gustaaf leed grote verliezen. In 1790 keerde het tij ten gunste van Zweden en werd een vredesakkoord gesloten waarbij de grenzen werden vastgesteld zonder dat enige partij gebiedsuitbreiding had gekregen.
Alles bij elkaar groeide Rusland tijdens Catharina’s bewind met 518.000 km2, een gebied 12 maal de oppervlakte van Nederland of 17 maal de oppervlakte van België.
De eerste minister van Buitenlandse Zaken van Catharina, graaf Nikita Panin, verspilde vele miljoenen roebels in een poging om een alliantie te smeden tussen Rusland, Pruisen, Zweden en Polen als tegenwicht tegen de coalitie tussen Frankrijk en Oostenrijk. Toen echter bleek dat deze alliantie er niet zou komen, viel Panin in ongenade en werd hij in 1781 ontslagen. Desondanks bleef hij een invloedrijk man, onder meer omdat zijn broer, generaal graaf Pjotr Panin, de opstand van Jemeljan Poegatsjov had neergeslagen. Panin werd opgevolgd door prins Aleksandr Bezborodko, die voor de verkiezing van Poniatowski in Polen-Litouwen had gezorgd.
Catharina was zich altijd bewust van haar imago in het westen, dat mede opgebouwd werd door haar briefwisseling met Voltaire. Ze probeerde dit verder uit te bouwen door een bemiddelende rol te spelen in verschillende conflicten, waaronder in de troonopvolgingsstrijd in Beieren in 1778.